#武漢一線報道# #聚焦新型肺炎疫情# #新冠肺炎疫情#（健康時報后方記者 韋川南 郝倩玉 武漢前方記者 張赫）3月2日，習(xí)近平總書記來到清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，考察新冠肺炎防控科研攻關(guān)工作。清華大學(xué)的張林琦教授作為科學(xué)家代表之一向總書記匯報了所在團(tuán)隊的疫苗研究進(jìn)展。

其中匯報的一個重要內(nèi)容，就是新冠病毒入侵人體瞬間與人體細(xì)胞復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。 “知道了病毒如何打開人體的‘大門’，就能夠進(jìn)一步知道如何來保護(hù)這個‘大門’。”3月8日，張林琦教授做客人民名醫(yī)直播，解密新冠疫苗研發(fā)，并向健康時報記者詳細(xì)介紹了他和科研團(tuán)隊尋找新冠病毒打開人體鑰匙的攻關(guān)之路。

新冠病毒有一把開啟人體細(xì)胞的鑰匙

2月18日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授與生命學(xué)院王新泉教授所帶領(lǐng)的課題組合作成功解析了新型冠狀病毒（2019-nCoV）表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（receptor-binding domain, RBD）與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。

作為新冠病毒疫苗開發(fā)過程的關(guān)鍵突破，這一成果影響重大！

“這是微觀世界研究病毒和細(xì)胞遭遇戰(zhàn)最最重要的環(huán)節(jié)。”張林琦教授介紹，病毒在自然界無法生存，除非能有效進(jìn)入個體，并且成功感染一個細(xì)胞，才能達(dá)到復(fù)制和更新?lián)Q代的周期，如果病毒進(jìn)入體內(nèi)后，找不到細(xì)胞怎么辦，那就會非常迅速被清楚掉。所以，病毒一定會利用表面的鑰匙打開相應(yīng)細(xì)胞的鎖，所以了解病毒的結(jié)構(gòu)，它的鑰匙功能，非常非常重要。

張林琦教授與生命學(xué)院王新泉教授所帶領(lǐng)的課題組，共同合作解析的，正是新冠病毒的鑰匙和打開細(xì)胞鎖的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

細(xì)胞的鎖，就是人體細(xì)胞上的特定蛋白。人體在感染后免疫系的B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生抗體，阻斷病毒的鑰匙打開人體細(xì)胞蛋白的鎖。抗擊病毒的保護(hù)機(jī)制，主要是依靠抗體，那么抗體長什么樣？張林琦教授說，抗體小分子就像一個彈弓，是防止病毒感染和疾病進(jìn)展非常重要的武器。它有兩個分叉，對外來物質(zhì)有著精準(zhǔn)和特異的識別并促進(jìn)其清除。但對自己正常組織沒有任何識別。

人體感染病毒后，就會產(chǎn)生保護(hù)機(jī)體的抗體，可是只有一部分抗體有高效抑制病毒的能力。

為什么很多抗體不具備功能呢？這就是病毒的狡猾所在。

新冠病毒進(jìn)入機(jī)體后，它通過自己的這把“鑰匙”會誘導(dǎo)免疫反應(yīng)產(chǎn)生跟它不相關(guān)的反映，在一些抗體被忽悠的時候，病毒即可成功打開這把鎖，進(jìn)入細(xì)胞，繁殖子孫萬代。

“我們看到了高清晰度的所有鑰匙的相互作用。這個結(jié)構(gòu)及其高精度，精準(zhǔn)到上億，十億甚至百億分之一米的程度，使我們非常清晰地看到了病毒是如何用它的鑰匙打開我們的鎖。從而了解病毒的生物學(xué)基礎(chǔ)。”張林琦教授說，找到了新冠病毒的這把鑰匙，就可以研究一些非常有效的阻斷藥物，如抗體藥物或化學(xué)藥物等。

怎么找到新冠病毒的鑰匙

一月中旬，新型冠狀病毒引發(fā)的肺炎疫情在武漢集中爆發(fā)的信息，第一時間引起了在張林琦教授的關(guān)注。

“當(dāng)?shù)弥@次疫情是新的冠狀病毒時，我們立馬做了一個明智的決定：我和王新泉教授的課題組整合起來，盡最大努力，應(yīng)對這種新病毒，針對這個鑰匙和鎖的關(guān)系展開重點攻關(guān)。”張林琦教授介紹，具體來說包括蛋白合成、質(zhì)粒的構(gòu)建、蛋白的純化等。

在此之前，張林琦教授已經(jīng)有十余年的冠狀病毒研究經(jīng)歷，為新冠病毒研究領(lǐng)域積累了寶貴的經(jīng)驗和奠定了基礎(chǔ)。

不過，即使新型冠狀病毒和以往的冠狀病毒有很大的共性，但要找到它開啟細(xì)胞的這把鑰匙，困難和挑戰(zhàn)仍然是超乎想象。

當(dāng)時正值春節(jié)期間，實驗室的人手非常短缺。同時，受疫情影響，為防止大規(guī)模人員流動所造成的交叉感染，許多地區(qū)都采取了限制人員和貨物進(jìn)出的措施，物流不便又增加了科研工作的困難。

整個科研過程中，團(tuán)隊克服了很多障礙，為盡快完成這一項目，有的同學(xué)放棄了春節(jié)回家，學(xué)校也特批了三到四位能干的學(xué)生在很短的時間內(nèi)回到實驗室，沒能回學(xué)校的同學(xué)，也積極在家參與到科研任務(wù)中，甚至一些已經(jīng)畢業(yè)的同學(xué)，也在家查找新技術(shù)、新知識，線上保持聯(lián)系，和團(tuán)隊一起分享，給大家建議。

團(tuán)隊的共同努力加速了全流程的研發(fā)，“大家對于科學(xué)的奉獻(xiàn)、投入和責(zé)任令人感動，印象深刻。” 張林琦教授說。

“那段日子，除了新冠就是新冠，不斷地去分析實驗結(jié)果、策劃下一個實驗、和學(xué)生討論、和合作伙伴開電話會議、和一線老師、和科研單位溝通、及時反饋信息、和國外的合作伙伴對接等。就連躺下來想的事基本都和新冠病毒有關(guān)。很多細(xì)節(jié)需要反復(fù)推敲，或者根據(jù)別人的結(jié)果來反證我的結(jié)果是不是對，還有很多事情需要隨時討論。”張林琦教授說，項目一運行，節(jié)奏就特別快，連軸轉(zhuǎn)，也不知道白天黑夜，大家都特別希望盡快把這個突破性的結(jié)構(gòu)拿到手。

通過嘗試幾百種不同的條件，團(tuán)隊終于把結(jié)構(gòu)拿到手了。其中在解析晶體結(jié)構(gòu)這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，課題組還與上海的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了密切合作，當(dāng)時由于過年期間快遞停運，為了解決物流的問題，王新泉教授找人連夜開車，將放在液氮罐中的蛋白送往上海，最終，結(jié)構(gòu)被成功解析。

從1月10日到2月18日，歷經(jīng)38天的攻關(guān)，張林琦教授和王新泉教授終于和團(tuán)隊的成員一起，成功找到了新冠病毒的鑰匙！

通過新冠病毒的鑰匙尋找高效抗體

找到新冠病毒感染細(xì)胞的結(jié)構(gòu)后，團(tuán)隊沒有停止工作，將這一研發(fā)成果快速投入到新冠病毒疫苗的研發(fā)中。現(xiàn)在，有的疫苗已經(jīng)打進(jìn)動物體內(nèi)，目前正在等待結(jié)果。

同時，張教授的團(tuán)隊還和很多醫(yī)院展開合作，他們找到感染者和康復(fù)者，希望嘗試把病人身體中編碼抗體的基因挑選出來，挑選能夠阻斷新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞的抗體，大量生產(chǎn)，作為治療的手段。

“人體的高效抗體，是對付新冠病毒的強(qiáng)大生物武器，對于治療和預(yù)防都有作用，這種武器其實我們每個人身上都有。”張林琦教授介紹，人體的免疫系統(tǒng)十分強(qiáng)大，強(qiáng)大到這輩子你能想象和想象不到的病原，它都進(jìn)行了非常充沛的抗體儲備，每當(dāng)外來物質(zhì)進(jìn)入，都可以識別、放大、優(yōu)化，然后把自己的生物武器效果提到非常高的層次。

新病毒發(fā)生之所以恐慌，是因為從沒有被感染過的人，身體中還沒有誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)對這種病毒的抗體。但是康復(fù)患者，因為和病毒經(jīng)歷過激烈的斗爭，體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生了這種高效抗體。

所以，找到了新冠病毒開啟細(xì)胞的鑰匙，下一步就可以想辦法從康復(fù)患者身上找到人體高效抗體的所在。

“這也是科技界研究的重點和難點。如果我們能把康復(fù)者的高效抗體提取出來，利用大發(fā)酵罐的技術(shù)，生產(chǎn)大量的高效抗體，這樣對抗新冠病毒的效率就非常高了。”張林琦教授解釋，新冠病毒無法利用它的鑰匙打開人體高效抗體的鎖，也就沒辦法進(jìn)入細(xì)胞，所以找到高效抗體，無疑就是挑選了精英抗體，達(dá)到精銳部隊那種來之能戰(zhàn)戰(zhàn)之能勝的效果，高效抗體不僅可以拿來對感染者和疾病狀態(tài)的患者給予治療，還可以給高危人群提供非常好的免疫反應(yīng)。。”

但是既然每個感染過新冠病毒的人在和病毒作斗爭時體內(nèi)會產(chǎn)生這種高效抗體，為什么有的人康復(fù)了，有的人卻很嚴(yán)重，甚至死亡了呢？張林琦教授介紹，實際上，這是在人體生物武器儲備在和病毒斗爭，看誰最后能勝出。這個斗爭非常殘酷，因為病毒真正能在體內(nèi)復(fù)制、存活下來，一定有可以過五關(guān)斬六將的能力，有時候病毒的復(fù)制會跑贏人體高效抗體的生產(chǎn)儲備，有時候病毒則會敗給高效抗體。

在大量高效抗體生產(chǎn)出來之前，用康復(fù)者血漿救治重癥病人，則是一種及時有效的方式。張林琦教授說，現(xiàn)在全世界有好幾個團(tuán)隊都在從康復(fù)期病人身上分離血漿來治療危重病人，其實就是利用了康復(fù)期病人身體產(chǎn)生的抗病毒的抗體。但病人的數(shù)量有限，符合獻(xiàn)血漿的條件苛刻，再加上病毒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一、有效成分多變等原因，在使用上還是有很大限制。

“要依賴科學(xué)來研發(fā)出干預(yù)的手段，才能從根本上遏制病毒的爆發(fā)和再爆發(fā)。”張林琦教授說，尤其是疫苗和藥物沒有成功的時候，必須繼續(xù)往前跑，才能真正有效地運用到這次疫情上去，或者預(yù)防下次疫情不再來。張林琦教授供圖